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细胞膜离子通道

细胞膜上离子通道的功能,除了可以调节细胞内外的渗透压,也是维持细胞膜电位的重要分子,而神经细胞要进行讯号传导,便是靠离子的进出以造成膜电位的变化。虽然科学家对于细胞膜上离子通道已有相当程度的了解,对于离子通道所具有的特殊选择性,也从能蛋白质的结构大略获得解释,但是一直缺乏一套完整详细的分子作用机制。原因是,要做出膜蛋白三维结构的高解析度影像,非常不容易。

1998年,麦金农做出了链霉菌的离子通道蛋白质KcsA的高解析三维结构影像,并首度从原子层次去了解离子通道的作用方式。KcsA离子通道中有一种“滤嘴”,能让钾离子(K+)通过,却不允许同族元素中体积更小的钠离子(Na+)通过,这令科学家百思不得其解。但是麦金农根据KcsA的立体结构,发现离子通道中“滤嘴”边上的四个氧原子的位置,恰好跟钾离子在水溶液中的情况一样,亦即滤嘴边上的氧与水分子的氧距离相同,所以钾离子能够安然通过通道,一如在水中一样;但钠离子尺寸较小,无法顺利接上滤嘴边上的四个氧原子,因此只能留在水溶液,而无法轻易穿过通道。而离子通道的开关会受到细胞的控制,麦金农发现,离子通道的底部有个闸门,当离子通道接收到特定的讯号,离子通道蛋白质结构便会发生改变,因此造成闸门的开关。

麦金农对于钾离子通道的结构与作用机制的研究,是生物化学、生物物理等领域的一大突破,也为神经疾病、肌肉与心脏疾病的新药物开发,指引了新的方向。

在生物电产生机制的研究中发现了生物膜对离子通透性的变化。1902年J.伯恩斯坦在他的膜学说中提出神经细胞膜对钾离子有选择通透性。1939年A.L.霍奇金与A.F.赫胥黎用微电极插入枪乌贼巨神经纤维中,直接测量到膜内外电位差。1949年A.L.霍奇金和B.卡茨在一系列工作基础上提出膜电位离子假说,认为细胞膜动作电位的发生是膜对纳离子通透性快速而特异性地增加,称为“钠学说”。尤其重要的是,1952年A.L.霍奇金和A.F.赫胥黎用电压钳技术在枪乌贼巨神经轴突上对细胞膜的离子电流和电导进行了细致地定量研究,结果表明Na+和K+的电流和电导是膜电位和时间的函数,并首次提出了离子通道的概念。他们的模型 (H-H模型)认为,细胞膜的K+通道受膜上4个带电粒子的控制,当4个粒子在膜电场作用下同时移到某一位置时,K+才能穿过膜。另一方面,1955年,卡斯特罗和B.卡茨对神经-肌肉接头突触传递过程的研究发现:突触后膜终板电位的发生,是由于神经递质乙酰胆碱(Ach)作用于终板膜上受体的结果,从而确认了受化学递质调控的通道。60年代,用各种生物材料对不同离子通透性的研究表明,各种离子在膜上各自有专一性的运输机构,曾经提出运输机构是载体、洞孔和离子交换等模型。1973年和1974年,C.M.阿姆斯特朗、F.贝萨尼利亚及R.D.凯恩斯、E.罗贾斯两组分别在神经轴突上测量到与离子通道开放相关的膜内电荷的运动,称为门控电流,确认了离子通道的开放与膜中带电成分运动的依从性。1976年E.内尔和B.萨克曼创立了离子单通道电流记录技术,并迅速得到推广应用,近年用这种技术发现了一些新型离子通道,为深入研究通道的结构和功能提供了有力的工具。80年代初,学者们先后从细胞膜上分离和纯化了一些运输离子的功能性蛋白质,并在人工膜上成功地重建了通道功能,从而肯定了离子通道实体就是膜上一些特殊蛋白质分子或其复合物。近年,科学家应用基因重组技术研究离子通道的结构,1982和1984年,纽莫及合作者先后测定了N型Ach受体和Na+通道蛋白的氨基酸序列。

离子通道结构和功能的研究需综合应用各种技术,包括:电压和电流钳位技术、单通道电流记录技术、通道蛋白分离、纯化等生化技术、人工膜离子通道重建技术、通道药物学、基因重组技术及一些物理和化学技术。

离子通道依据其活化的方式不同,可分两类:一类是电压活化的通道,即通道的开放受膜电位的控制,如Na+、Ca+、Cl-和一些类型的K+通道;另一类是化学物活化的通道,即靠化学物与膜上受体相互作用而活化的通道,如 Ach受体通道、氨基酸受体通道、Ca+活化的K+通道等。1、选择性:指一种通道优先让某种离子通过,而另一些离子则不容易通过该种通道的特性。例如钠通道开放时,钠离子可通过,而钾离子则不能通过。2、开关性:离子通道存在两种状态,即开放和关闭状态。多数情况时,离子通道是关闭的,只在一定的条件下开放。通道由关闭状态转为开放的过程称为激活,由开放转为关闭状态的过程称为失活。通道的开放与激活过程有一定的速率,通常很快,以毫秒(ms) 计算。

离子通道的开放和关闭,称为门控。根据门控机制的不同,将离子通道分为三大类:⑴电压门控性,又称电压依赖性或电压敏感性离子通道:因膜电位变化而开启和关闭,以最容易通过的离子命名,如钾、钠、钙、氯通道四种主要类型,各型又分若干亚型。⑵配体门控性又称化学门控性离子通道由递质与通道蛋白质受体分子上的结合位点结合而开启,以递质受体命名,如乙酰胆碱受体通道、谷氨酸受体通道、门冬氨酸受体通道等非选择性阳离子通道一系由配体作用于相应受体而开放,同时允许钠、钙 或钾通过。⑶机械门控性又称机械敏感性离子通道是一类感受细胞膜表面应力变化,实现胞外机械信号向胞内转导的通道,根据通透性分为离子选择性和非离子选择性通道,根据功能作用分为张力激活型和张力失活型离子通道。此外,还有细胞器离子通道,如广泛分布于哺乳动物细胞线粒体外膜上的电压依赖性阴离子通道,位于细胞器肌质网或内质网,膜上的受体通道、受体通道。电压门控钙通道(VGC) 分为L 型(Long - lasting) 、N 型(No - Long lasting,non - tsansient) 、T 型(Transient) 和P/ Q 四个亚型.L 型通道:电导较大、失活慢、持续时间长、需要强的去极化才能激活,在心血管、内分泌和神经等多种组织中表达,参与电- 收缩耦联和调控代谢。T型通道:电导小、失活快、弱的去极化电流即能激活,它主要分布在心脏和血管平滑肌,触发起搏电活动。N 型通道:失活较快、需强的去极化电流激活,仅在神经组织中发现,主要触发交感神经递质的释放。P/ Q 通道:具有相同的α1亚单位(α1A) 统称为P/ Q 型钙通道。P/ Q 型钙通道在神经递质释放过程中有重要作用。钾通道:一种广泛存在于细胞膜上的钾离子选择性通过的蛋白复合体,在结构和功能上形成通道的一大家庭。钾离子通道一般可分为四个基本类型:电压门控钾通道(Voltage - gated K+ Channels,KV) 、钙激活钾通道(Calcium - activated K+ Channels,KCa) 、三磷酸腺苷敏感性钾通道(ATP – Sensitive K+ Channels,KATP) .电压门控钾通道又分为:内向整流钾离子通道(Inward rectifier K+ Channds,Kir)、延迟外向整流钾通道、瞬时外向钾通道。



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